SP 4

Die klinische Bedeutung von Mikrosatelliteninstabilität beim kolorektalen Karzinom

Das Subprojekt führt die Mikrosatelliteninstabilitäts- (MSI) Analyse aller Tumoren durch, die in der Klinischen Forschergruppe untersucht werden. Hochgradige MSI (MSI-H) werden in etwa 15% aller kolorektalen Karzinome (CRC) beobachtet. CRC mit MSI-H stellen eine Untergruppe der CRCs dar, die besondere Eigenschaften hinsichtlich molekularer Pathogenese, Tumorzelldissemination, Metastasierungsverhalten, Tumorimmunologie und Prognose besitzen. Deshalb ist die Kenntnis des MSI-Status der in der Forschergruppe analysierten Tumoren essentiell, um den wissenschaftlichen Ertrag der einzelnen Projekte zu steigern.

Die weiteren Ziele des Subprojekts sind die Prozesse, die bei der Metastasierung von MSI-H-Karzinomen eine Rolle spielen. Wir konnten in den bisherigen Untersuchungen zeigen, dass ein durch Mutation des Beta2-Mikroglobulin-Gens bedingter Verlust eines wesentlichen Oberflächenproteins, welches als eine Art „Ausweis“ der Zelle gegenüber dem Immunsystem dient, dazu führt, dass eine Fernmetastasierung nicht mehr möglich ist. Diese unerwarteten Ergebnisse konnten wir durch verschiedene funktionelle Untersuchungen und durch Analysen von Tumorgewebe bestätigen und Beta2-Mikroglobulin-Mutationen als neuen prognostischen Marker beim kolorektalen Karzinom identifizieren. Die laufenden Forschungen zielen auf die genaue Charakterisierung der hinter dieser Beobachtung stehenden Mechanismen ab. Hierzu werden neben genomweiten Genexpressions-Analysen auch neueste Technologien zur Sequenzierung von Tumorgenomen eingesetzt.

Team SP4:
Dr. med. M. Kloor, Prof. Dr. med. M. von Knebel Doeberitz, A. Ahadova, G. Bozukova, F. Echterdiek, P. Höfler, B. Kuchenbuch, N. Nelius, A. Tikidziehva, A. Voigt

Dr. med. M. Kloor, Prof. Dr. med. M. von Knebel Doeberitz

Projektbezogene Schlüsselpublikationen

Bauer K, Michel S, Reuschenbach M, Nelius N, von Knebel Doeberitz M, Kloor M. Dendritic cell and macrophage infiltration in microsatellite-unstable and microsatellite-stable colorectal cancer. Fam Cancer 2011 Sep;10(3):557-65. 

Kloor M, Voigt AY, Schackert HK, Schirmacher P, von Knebel Doeberitz M, Bläker H. Analysis of EPCAM proteine xpression in diagnosticsof Lynch syndrome. J Clin Oncol 2011 Jan 10;29(2):223-7. Epub 2010 Nov 29.

Kloor M, Michel S, von Knebel Doeberitz M. Immune evasion of microsatellite unstable colorectal cancers. Int J Cancer 2010 Sep 1;127(5):1001-10.

Tikidzhieva A, Benner A, Michel S, Formentini A, Link KH, Dippold W, von Knebel Doeberitz M, Kornmann M, Kloor M. Microsatellite instability and Beta2-Microglobulin mutations as prognostic markers in colon cancer – results of the FOGT4 trial. Br J Cancer 2012 Mar 13;106(6):1239-45. doi: 10.1038/bjc.2012.53. Epub 2012 Feb 21.

Bauer K, Nelius N, Reuschenbach M, Koch M, Weitz J, Steinert G, Kopitz J, Beckhove P, Tariverdian M, von Knebel Doeberitz M, Kloor M. T cell responses against microsatellite instability-induced frameshift peptides and influence of regulatory T cells in colorectal cancer. Cancer Immunol Immunother 2012 Jun 23. [Epub ahead of print]

Huth M, Kloor M, Voigt A, Bozukova G, Evers C, Gaspar H, Tariverdian M, Schirmacher P, von Knebel Doeberitz M, Blaeker H. The molecular basis of EPCAM expression loss in Lynch syndrome-associated tumors. Modern Pathology 2012 Jun;25(6):911-6. doi: 10.1038/modpathol.2012.30. Epub 2012 Mar 2.

Kloor M, Huth C, Voigt A, Benner A, Schirmacher P, von Knebel Doeberitz M, Blaeker H. Prevalence of mismatch repair-deficient crypt foci in Lynch syndrome: a pathological study. Lancet Oncology 2012 Jun;13(6):598-606. Epub 2012 May 1.

Kloor M, Michel S, von Knebel Doeberitz M. Immune evasion of microsatellite unstable colorectal cancers. Int J Cancer 2010 Sep 1;127(5):1001-10. Review.

Michel S, Linnebacher M, Alcaniz J, Voss M, Wagner R, Dippold W, Becker C, von Knebel Doeberitz M, Ferrone S, Kloor M. Lack of HLA class II antigen expression in microsatellite unstable colorectal carcinomas is caused by mutations in HLA class II regulatory genes. Int J Cancer 2010 Aug 15;127(4):889-98.

Reuschenbach M, Kloor M, Morak M, Wentzensen N, Germann A, Garbe Y, Tariverdian M, Findeisen P, Neumaier M, Holinski-Feder E, von Knebel Doeberitz M. Serum antibodies against frameshift peptides in microsatellite unstable colorectal cancer patients with Lynch syndrome. Fam Cancer 2010 Jun;9(2):173-9.

Schwitalle Y, Kloor M, Eiermann S, Linnebacher M, Kienle P, Knaebel HP, Tariverdian M, Benner A, von Knebel Doeberitz M. Immune response against frameshift-induced neopeptides in HNPCC patients and healthy HNPCC mutation carriers. Gastroenterology 2008 Apr;134(4):988-97. Epub 2008 Jan 11.

Michel S, Benner A, Tariverdian M, Wentzensen N, Hoefler P, Pommerencke T, Grabe N, von Knebel Doeberitz M, Kloor M. High density of FOXP3-positive T cells infiltrating colorectal cancers with microsatellite instability. Br J Cancer 2008 December 2; 99(11): 1867–1873. Published online 2008 November 4.

Kloor M, Michel S, Buckowitz B, Rüschoff J, Büttner R, Holinski-Feder E, Dippold W, Wagner R, Tariverdian M, Benner A, Schwitalle Y, Kuchenbuch B, von Knebel Doeberitz M. Beta2-microglobulin mutations in microsatellite unstable colorectal tumors. Int J Cancer 2007 Jul 15;121(2):454-8.

Woerner SM, Kloor M, Schwitalle Y, Youmans H, Doeberitz MK, Gebert J, Dihlmann S. The putative tumor suppressor AIM2 is frequently affected by different genetic alterations in microsatellite unstable colon cancers. Genes Chromosomes Cancer 2007 Dec;46(12):1080-9.

Woerner SM, Kloor M, von Knebel Doeberitz M, Gebert JF. Microsatellite instability in the development of DNA mismatch repair deficient tumors. Cancer Biomark 2006;2(1-2):69-86.

Findeisen P, Kloor M, Merx S, Sutter C, Woerner SM, Dostmann N, Benner A, Dondog B, Pawlita M, Dippold W, Wagner R, Gebert J, von Knebel Doeberitz M. T25 repeat in the 3' untranslated region of the CASP2 gene: a sensitive and specific marker for microsatellite instability in colorectal cancer. Cancer Res 2005 Sep 15;65(18):8072-8.

Kloor M, Becker C, Benner A, Woerner SM, Gebert J, Ferrone S, von Knebel Doeberitz M. Immunoselective pressure and human leukocyte antigen class I antigen machinery defects in microsatellite unstable colorectal cancers. Cancer Res 2005 Jul 15;65(14):6418-24.

Kloor M, von Knebel Doeberitz M, Gebert JF. Molecular testing for microsatellite instability and its value in tumor characterization. Expert Rev Mol Diagn 2005 Jul;5(4):599-611.

Woerner SM, Kloor M, Mueller A, Rueschoff J, Friedrichs N, Buettner R, Buzello M, Kienle P, Knaebel HP, Kunstmann E, Pagenstecher C, Schackert HK, Moslein G, Vogelsang H, von Knebel Doeberitz M, Gebert JF. Microsatellite instability of selective target genes in HNPCC-associated colon adenomas. Oncogene 2005 Apr 7;24(15):2525-35.

Schwitalle Y, Linnebacher M, Ripberger E, Gebert J, von Knebel Doeberitz M. Immunogenic peptides generated by frameshift mutations in DNA mismatch repair-deficient cancer cells. Cancer Immun 2004 Nov 25;4:14.

Woerner SM, Benner A, Sutter C, Schiller M, Yuan YP, Keller G, Bork P, von Knebel Doeberitz M, Gebert JF. Pathogenesis of DNA repair-deficient cancers: a statistical meta-analysis of putative Real Common Target genes. Oncogene 2003 Apr 17;22(15):2226-35.

Ripberger E, Linnebacher M, Schwitalle Y, Gebert J, von Knebel Doeberitz M. Identification of an HLA-A0201-restricted CTL epitope generated by a tumor-specific frameshift mutation in a coding microsatellite of the OGT gene. J Clin Immunol 2003 Sep;23(5):415-23.

Woerner SM, Gebert J, Yuan YP, Sutter C, Ridder R, Bork P, von Knebel Doeberitz M. Systematic identification of genes with coding microsatellites mutated in DNA mismatch repair-deficient cancer cells. Int J Cancer 2001 Jul 1;93(1):12-9.

Linnebacher M, Gebert J, Rudy W, Woerner S, Yuan YP, Bork P, von Knebel Doeberitz M. Frameshift peptide-derived T-cell epitopes: a source of novel tumor-specific antigens. Int J Cancer 2001 Jul 1;93(1):6-11.

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