SP 3

Molekulare Analyse Stammzell-assoziierter Gene im kolorektalen Karzinom

Die Metastasierung beim kolorektalen Karzinom (CRC) ist der limitierende Faktor für das Überleben der Patienten. Das Hauptorgan, welches von der Metastasierung betroffen ist, ist die Leber. Sowohl Studien unseres Labors als auch Ergebnisse von anderen Studien zeigten, dass große genomische Veränderungen beim kolorektalen Karzinom auftreten und dass die daraus entstehenden Metastasen ebenfalls diese Veränderungen aufweisen.

Weiterhin konnte gezeigt werden, das Genexpressionsanalysen von primären kolorektalen Karzinomen und deren Metastasen Gene und molekulare Signalwege identifiziert haben, die möglicherweise eine Rolle in CRC-Proliferation, -Invasion und -Metastasierung spielen. Ein Teil dieser Gene ist in den entsprechenden Umgebungen der Genomveränderungen zu finden (Stange et al. Gut 59, 1236-1244, 2010).

In der vorliegenden Studie sollen die in den vorangegangenen Analysen identifizierten Gene / Genprodukte, die Stammzelleigenschaften aufweisen, funktionell mittels stabiler Überexpression oder induzierter Inhibition in kolorektalen Karzinomzelllinien näher untersucht werden. Proliferations-, Adhäsions- und Migrationsanalysen werden zur Identifizierung der Gene, die in die Modulation dieser Prozesse involviert sind, herangezogen. Mikroarray-Analysen dieser Zelllinien sollen helfen, Interaktionspartner der Kandidatengene zu finden. Weitere Analysen, wie Chromatin-Immunopräzipitation (ChIP), Protein-Protein Assoziations-Studien und globale DNA Methylierungsanalysen sollen ebenfalls für einen Teil der Gene verwendet werden. Die modifizierten Zelllinien, die in dieser Studie entwickelt wurden, sollen anschließend in vivo in einem Metastasierungs-Mausmodell weiter untersucht werden.

In einer weiteren Studie werden Gene, die eine Rolle in der CRC Tumorentstehung und Metastasierung spielen, in ein organotypisches Zellkultursystem, etabliert von Adenomen aus der Maus, hineingeschleust und dieses System weiter kultiviert. Eine sich anschließende molekulare Analyse der Zellen soll weitere Einsichten in die Mechanismen verantwortlich für CRC Tumorentstehung und Metastasierung ermöglichen.

Team SP3

PD Dr. rer. nat. M. Rogers, Prof. Dr. rer. nat. P. Lichter, Dr. rer. nat. B. Radlwimmer, V. Kalter

Projektbezogene Schlüsselpublikationen

Ernst A, Aigner M, Nakata S, Engel F, Schlotter M, Kloor M, Brand K, Schmitt S, Steinert G, Rahbari N, Koch M, Radlwimmer B, Weitz J, Lichter P (2011). A gene signature distinguishing CD133(hi) from CD133(-) colorectal cancer cells: essential role for EGR1 and downstream factors. Pathology 2011 43(3): 220-227.

Stange DE, Engel F, Longerich T, Koo BK, Koch M, Delhomme N, Aigner M, Toedt G, Schirmacher P, Lichter P, Weitz J, Radlwimmer B. Expression of an ASCL2 related stem cell signature and IGF2 in colorectal cancer liver metastases with 11p15.5 gain. Gut. 2010 Sep;59(9):1236-44. Epub 2010 May 17.

Pfister S, Janzarik WG, Remke M, Ernst A, Werft W, Becker N, Toedt G, Wittmann A, Kratz C, Olbrich H, Ahmadi R, Thieme B, Joos S, Radlwimmer B, Kulozik A, Pietsch T, Herold-Mende C, Gnekow A, Reifenberger G, Korshunov A, Scheurlen W, Omran H, Lichter P. BRAF gene duplication constitutes a novel mechanism of MAPK pathway activation in low-grade astrocytomas. J Clin Invest 2008;118:1739-49. Published online 2008 April 8.

Schlaeger C, Longerich T, Schiller C, Bewerunge P, Mehrabi A, Eils R, Lichter P, Schirmacher P, Radlwimmer B. Etiology-dependent molecular mechanisms in human hepatocarcinogenesis. Hepatology 2008 Feb;47(2):511-20.

Sticht C, Freier K, Knöpfle K, Flechtenmacher C, Pungs S, Hofele C, Hahn M, Joos S, Lichter P. Activation of MAP kinase signaling through ERK5 but not ERK1 expression is associated with lymph node metastases in oral squamous cell carcinoma (OSCC). Neoplasia 2008;10:462-70.

Tews B, Roerig P, Hartmann C, Hahn M, Felsberg J, Blaschke B, Sabel M, Kunitz A, Toedt G, Neben K, Benner A, von Deimling A, Reifenberger G, Lichter P. Hypermethylation and transcriptional downregulation of the CITED4 gene at 1p34.2 in oligodendroglial tumors with allelic losses on 1p and 19q. Oncogene 2007 Jul 26;26(34):5010-6. Epub 2007 Feb 19.

Fensterer H, Radlwimmer B, Strater J, Buchholz M, Aust DE, Julie C, Radvanyi F, Nordlinger B,  Belluco C, van Cutsem E, Kohne CH, Kestler HA, Schwaenen C, Nessling M, Lutz MP, Lichter P, Gress TM. Matrix-comparative genomic hybridization from multicenter formalin-fixed paraffin-embedded colorectal cancer tissue blocks. BMC Cancer 2007;7:58.

Stange DE, Radlwimmer B, Schubert F, Traub F, Pich A, Lejeune A, Toedt G, Mendrzyk F, Lehmann U, Eils R, Kreipe H, Lichter P. High resolution genomic profiling reveals association of chromosomal aberrations on 1q and 16p with histological and genetic subgroups of invasive breast cancer. Clin Cancer Res 2006 Jan 15;12(2):345-52.

Mertens D, Wolf S, Tschuch C, Mund C, Kienle D, Ohl S, Schroeter P, Lyko F, Döhner H, Stilgenbauer S, Lichter P. Allelic silencing at the tumor-suppressor locus 13q14.3 suggests an epigenetic tumor-suppressor mechanism. Proc Natl Acad Sci USA 2006 May 16; 103(20): 7741–7746. Published online 2006 May 9.

Schwaenen C, Nessling M, Wessendorf S, Salvi T, Wrobel G, Radlwimmer B, Kestler HA, Haslinger C, Stilgenbauer S, Döhner H, Bentz M, Lichter P. Automated array-based genomic profiling in chronic lymphocytic leukemia: development of a clinical tool and discovery of recurrent genomic alterations. Proc Natl Acad Sci USA 2004 Jan 27;101(4):1039-44. Epub 2004 Jan 16.

Holzmann K, Kohlhammer H, Schwaenen C, Wessendorf S, Kessler HA, Schwoerer A, Rau B, Radlwimmer B, Döhner H, Lichter P, Gress T, Bentz M. Genomic DNA-chip hybridization reveals a higher incidence of genomic amplifications in pancreatic cancer than conventional comparative genomic hybridization and leads to the identification of novel candidate genes. Cancer Res 2004 Jul 1;64(13):4428-33.

Thuerigen O, Schneeweiss A, Toedt G, Warnat P, Hahn M, Kramer H, Brors B, Rudlowski C, Benner A, Schuetz F, Tews B, Eils R, Sinn HP, Sohn C, Lichter P. Gene expression signature predicting pathologic complete response with gemcitabine, epirubicin, and docetaxel in primary breast cancer. J Clin Oncol 2006 Apr 20;24(12):1839-45.

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