SP 2

Genetische und funktionelle Heterogenität des Tumor-initiierenden Zellkompartiments im humanen Kolonkarzinom

Vor kurzem wurde eine kleine Population Tumor-initiierender Zellen („Tumorstammzellen“) in unterschiedlichen Tumorentitäten beschrieben, die nach Transplantation in immundefiziente Mäuse wieder einen kompletten Tumor generieren kann. Der Großteil der Tumorzellen bildet hingegen keinen Tumor nach Transplantation. Die erhöhte Therapieresistenz dieser seltenen Tumor-initiierenden Zellen ist vermutlich ein Hauptgrund für das Auftreten von Tumorrezidiven nach einer initial erfolgreichen Therapie, die die Hauptmasse der Tumorzellen erfolgreich eliminierte. Insgesamt ist jedoch die Biologie und Therapieresistenz Tumor-initiierender Zellen wenig untersucht und verstanden.

Wir konnten zeigen, dass es bestimmte Subfraktionen von Tumor-initiierenden Zellen gibt, die sich in ihren Fähigkeiten zur Tumorinitiierung, Selbsterneuerung und Metastasierung unterscheiden. Solche Tumor-initiierende Zellen (TIC) können in Sphäroid-Zellkulturen angereichert werden.  Nach serieller Transplantation in immundefiziente Mäuse erneuern Langzeit-Tumor-initiierende Zellen (LT-TICs) den Tumor dauerhaft und führen zur Metastasenbildung, während die sogenannten transient amplifizierenden Tumorzellen (T-TAC) nur zeitlich begrenzt zur Tumorbildung beitragen, sich nur bedingt selbst erneuern und keine Metastasen bilden können. Verzögert beitragende Tumor-initiierende Zellen (delayed contributing, DC-TIC) sind nicht am primären Tumorwachstum beteiligt, werden aber nach serieller Transplantation aktiv.

Auf der Basis unserer bisherigen Forschungsergebnisse werden wir nun untersuchen, welche genetischen Veränderungen es den TIC erlauben, sich fortlaufend selbst zu erneuern und zu metastasieren und welche Rolle das supportive Mikromilieu hierbei spielt. Darüber hinaus möchten wir verstehen, ob das TIC Kompartiment aus genetisch identischen Zellen besteht, oder ob Subklone mit spezifischen genetischen Mutationen innerhalb individueller Tumore existieren, die sich für die von uns beschriebene funktionelle Heterogenität verantwortlich zeigen. Durch das Verständnis der Eigenschaften und Funktionen dieser wichtigen Zellen im Kolonkarzinom wird die Grundlage für die Entwicklung neuer Behandlungsstrategien geschaffen.

Team SP2:
Dr. rer. nat. C. Ball,
Dr. rer. nat. M. Schmidt, Prof. Dr. H. Glimm, S. Bergmann, T. Dubash, S. Dieter, S. Fessler, K. Giessler, E.-M. Hartinger, S. Hettinger, Ch. Hoffmann, L. Möhrmann, O. Zavidij, F. Oppel, S. Wenzel

Dr. rer. nat. C. Ball, Dr. rer. nat. M. Schmidt, Prof. Dr. med. H. Glimm

Team SP 2

Projektbezogene Schlüsselpublikationen

Dieter SM, Ball CR, Hoffmann CM, Nowrouzi A, Herbst F, Zavidij O, Abel U, Arens A, Weichert W, Brand K, Koch M, Weitz J, Schmidt M, v. Kalle C & Glimm H. Distinct types of tumor initiating cells form human colon cancer tumors and metastases. Cell Stem Cell 2011 Oct 4;9(4):357-65. doi: 10.1016/j.stem.2011.08.010.

Azoitei N, Hoffmann CM, Ellegast JM, Ball CR, Obermayer K, Gößele U, Koch B, Faber K, Genze F, Schrader M, Kestler HA, Döhner H, Chiosis G, Glimm H, Fröhling S, Scholl C. Targeting of KRAS mutant tumors by HSP90 inhibitors involves degradation of STK33. J Exp Med 2012 Apr 9;209(4):697-711. Epub 2012 Mar 26.

Schmidt M, Schwarzwaelder K, Bartholomae C, Zaoui K, Ball C, Pilz I, Braun S, Glimm H, von Kalle C. High-resolution insertion-site analysis by linear amplification-mediated PCR (LAM-PCR). Nat Methods 2007 Dec;4(12):1051-7.

Ball CR, Pilz IH, Schmidt M, Fessler S, Williams DA, von Kalle C, Glimm H. Stable differentiation and clonality of murine long-term hematopoiesis after extended reduced-intensity selection for MGMT P140K transgene expression. Blood 2007 September 15; 110(6): 1779–1787.

Deichmann A, Hacein-Bey-Abina S, Schmidt M, Garrigue A, Brugman MH, Hu J, Glimm H, Gyapay G, Prum B, Fraser CC, Fischer N, Schwarzwaelder K, Siegler ML, de Ridder D, Pike-Overzet K, Howe SJ, Thrasher AJ, Wagemaker G, Abel U, Staal FJ, Delabesse E, Villeval JL, Aronow B, Hue C, Prinz C, Wissler M, Klanke C, Weissenbach J, Alexander I, Fischer A, von Kalle C, Cavazzana-Calvo M. Vector integration is nonrandom and clustered and influences the fate of lymphopoiesis in SCID-X1 gene therapy. J Clin Invest 2007 August 1; 117(8): 2225–2232.

Schwarzwaelder K, Howe SJ, Schmidt M, Brugman MH, Deichmann A, Glimm H, Schmidt S, Prinz C, Wissler M, King DJ, Zhang F, Parsley KL, Gilmour KC, Sinclair J, Bayford J, Peraj R, Pike-Overzet K, Staal FJ, de Ridder D, Kinnon C, Abel U, Wagemaker G, Gaspar HB, Thrasher AJ, von Kalle C. Gammaretrovirus-mediated correction of SCID-X1 is associated with skewed vector integration site distribution in vivo. J Clin Invest 2007 Aug;117(8):2241-9.

Ott MG, Schmidt M, Schwarzwaelder K, Stein S, Siler U, Koehl U, Glimm H, Kühlcke K, Schilz A, Kunkel H, Naundorf S, Brinkmann A, Deichmann A, Fischer M, Ball C, Pilz I, Dunbar C, Du Y, Jenkins NA, Copeland NG, Lüthi U, Hassan M, Thrasher AJ, Hoelzer D, von Kalle C, Seger R, Grez M. Correction of X-linked chronic granulomatous disease by gene therapy, augmented by insertional activation of MDS1-EVI1, PRDM16 or SETBP1. Nat Med 2006 Apr;12(4):401-9. Epub 2006 Apr 2.

Fischer M, Schmidt M, Klingenberg S, Eaves CJ, von Kalle C, Glimm H. Short-term repopulating cells with myeloid potential in human mobilized peripheral blood do not have a side population (SP) phenotype. Blood 2006 Sep 15;108(6):2121-3. Epub 2006 May 30.

Glimm H, Schmidt M, Fischer M, Klingenberg S, Lange W, Waller CF, Eaves CJ, von Kalle C. Evidence of similar effects of short-term culture on the initial repopulating activity of mobilized peripheral blood transplants assessed in NOD/SCID-beta2microglobulin(null) mice and in autografted patients. Exp Hematol 2005;33:20-25.

Glimm H, Schmidt M, Fischer M, Schwarzwaelder K, Wissler M, Klingenberg S, Prinz C, Waller CF, Lange W, Eaves CJ, von Kalle C. Efficient marking of human cells with rapid but transient repopulating activity in autografted recipients. Blood 2005 Aug 1;106(3):893-8. Epub 2005 Apr 21.

Neff T, Horn PA, Peterson LJ, Thomasson BM, Thompson J, Williams DA, Schmidt M, Georges GE, von Kalle C, Kiem HP. Methylguanine methyltransferase-mediated in vivo selection and chemoprotection of allogeneic stem cells in a large-animal model. J Clin Invest 2003;112:1581-1588.

Schmidt M, Hoffmann G, Wissler M, Lemke N, Mussig A, Glimm H, Williams DA, Ragg S, Hesemann CU, von Kalle C. Detection and direct genomic sequencing of multiple rare unknown flanking DNA in highly complex samples. Hum Gene Ther 2001;12:743-749.

Glimm H, Eisterer W, Lee K, Cashman J, Holyoake TL, Nicolini F, Shultz LD, von Kalle C, Eaves CJ. Previously undetected human hematopoietic cell populations with short-term repopulating activity selectively engraft NOD/SCID-beta2 microglobulin-null mice. J Clin Invest 2001 Jan;107(2):199-206.

Glimm H, Oh IH, Eaves CJ. Human hematopoietic stem cells stimulated to proliferate in vitro lose engraftment potential during their S/G(2)/M transit and do not reenter G(0). Blood 2000;96:4185-4193.

Glimm H, Eaves CJ. Direct evidence for multiple self-renewal divisions of human in vivo repopulating hematopoietic cells in short-term culture. Blood 1999;94:2161-2168.

Dieter SM, Ball CR, Hoffmann CM, Nowrouzi A, Herbst F, Zavidij O, Abel U, Arens A, Weichert W, Brand K, Koch M, Weitz J, Schmidt M, v. Kalle C & Glimm H. Distinct types of tumor initiating cells form human colon cancer tumors and metastases. Cell Stem Cell 2011 Oct 4;9(4):357-65. doi: 10.1016/j.stem.2011.08.010.

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