SP 8

Die Rolle von anti-apoptotischen Bcl-2 Proteinen für die Entstehung und die Progression von kolorektalen Karzinomen

Bei der Entstehung von kolorektalen Karzinomen entwickeln Epithelzellen des Darms Resistenzmechanismen gegenüber Apoptose und anderen Formen von Zelltod. Ohne solche Mechanismen könnten sich keine Karzinome ausbilden und auch keine Metastasierung stattfinden. Eine Resistenz gegenüber Apoptose trägt darüber hinaus dazu bei, dass onkologische Therapien, wie z.B. Chemo- oder Strahlentherapien, in fortgeschrittenen Stadien häufig nur eingeschränkt wirksam sind.

Ziel des seit 2012 geförderten Projektes ist die Analyse von Apoptosesignalwegen und deren Bedeutung für die Entstehung und Metastasierung des kolorektalen Karzinoms. Ein besonderes Augenmerk liegt dabei auf anti-apoptotischen Bcl-2-Proteinen. Diese Proteine sind zentrale Regulatoren bei der Aktivierung von Mitochondrien im Rahmen von Apoptosesignalwegen. Sie können aber auch unabhängig von ihren Effekten auf Mitochondrien Wachstum und Proliferation von Tumorzellen beeinflussen.

In Kolonkarzinomgeweben finden sich individuell unterschiedliche Expressionsmuster von Bcl-2-Proteinen. Unklar ist, welche Bedeutung diese Proteine für die Tumorentstehung und –metastasierung und für den individuellen Krankheitsverlauf haben. Im Rahmen des Projektes wird u.a. in Gewebeproben von kolorektalen Karzinomen (Primärtumor und Metastasen) sowie in zirkulierenden Tumorzellen das Expressionsmuster von Bcl-2-Proteinen systematisch untersucht und mit der Prognose sowie dem Therapieansprechen von Patienten korreliert. Zusätzlich wird auch die Expression von micro-RNAs (miRNAs), die die Synthese von Bcl-2-Proteinen beeinflussen können, in Tumorgewebeproben sowie in Patientenseren untersucht und mit dem Bcl-2-Expressionsmuster korreliert.

Weiterhin wird in humanen Kolonkarzinomzelllinien die Expression von Bcl-2-Proteinen manipuliert und anschließend das Wachstums- und Metastasierungsverhalten dieser Linien in vitro und in vivo im Mausmodell analysiert.

In früheren Projekten konnten wir zeigen, dass eine Leber-spezifische Deletion von anti-apoptotischen Bcl-2-Proteinen im Mausmodell zu Zelltodinduktion und chronischer Leberschädigung führt. Überraschenderweise haben wir beobachtet, dass sich trotz erhöhter Apoptosesensitivität aus Teilen des Leberzellpools proliferierende Zellen herausbilden, die schließlich zur Entstehung von Leberzellkarzinomen führen. Im Rahmen dieses Projektes sollen in Darm-spezifischen knockout-Mausmodellen ebenfalls einzelne Bcl-2-Proteine deletiert und die Bedeutung einer solchen Deletion für die Entstehung des kolorektalen Karzinoms untersucht werden.

Das Projekt soll letztlich Erkenntnisse zur Frage bringen, ob Bcl-2-Proteine geeignete Targets für die Therapie des kolorektalen Karzinoms darstellen.

Team SP8, von links nach rechts: Dr. med. B. Ch. Köhler, Prof. Dr. med. H. Schulze-Bergkamen, L. Wolpert, Dr. rer. physiol. T. Urbanik, Ch. Elßner, M.Sc., St. Lorenz, A.-L. Scherr, M.Sc., N. Kautz

Projektbezogene Schlüsselpublikationen:

Weber A, Boger RJ, Vick B, Urbanik T, Haybaeck J, Zoller S, Teufel A, Krammer PH, Opferman JT, Galle PR, Heikenwalder M, Schuchmann M & Schulze-Bergkamen H. Hepatocyte-specific deletion of the anti-apoptotic protein Mcl-1 triggers proliferation and hepatocarcinogenesis in mice. Hepatology 2010 Apr;51(4):1226-36. Editorial: Jost PJ & Kaufmann T. Cancer caused by too much apoptosis – an intriguing contradiction? Hepatology 2010 Apr;51(4):1110-12.

Vick B, Weber A, Urbanik T, Krammer PH, Opferman JT, Schuchmann M, Galle PR & Schulze-Bergkamen H. Knock-out of Myeloid cell leukaemia-1 induces liver damage and increases apoptosis susceptibility of murine hepatocytes. Hepatology 2009 Feb;49(2):627-36.

Schulze-Bergkamen H, Ehrenberg R, Hickmann L, Vick B, Urbanik T, Schimanski CC, Berger MR, Schad A, Weber A, Heeger S, Galle PR & Moehler M. Bcl-x(L) and Myeloid cell leukaemia-1 contribute to apoptosis resistance of colorectal cancer cells. World Journal of Gastroenterology 2008 Jun 28;14(24):3829-40.

Schulze-Bergkamen H, Fleischer B ,Schuchmann M, Weber A, Weinmann A, Krammer PH & Galle PR. Suppression of Mcl-1 via RNA interference sensitizes human hepatocellular carcinoma cells towards apoptosis induction. BMC Cancer 2006 Oct 2;6:232.

Fleischer B*, Schulze-Bergkamen H*, Schuchmann M, Weber A, Biesterfeld S, Müller M, Krammer PH & Galle PR. Mcl-1 is an anti-apoptotic factor for human hepatocellular carcinoma. Int J Oncol 2006 Jan;28(1):25-32. *Equal Contribution.

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