SP 6

Molekulare Sauerstoff-Regulation: Bedeutung für Wachstum und Ausbreitung kolorektaler Karzinome

Die Verfügbarkeit von Sauerstoff ist für das Wachstum und die Ausbreitung solider Tumoren unerlässlich. Darum vermögen sich Tumorzellen an Sauerstoffmangel anzupassen. Diese Anpassungsmechanismen werden von Hypoxie-Induzierbaren Transkriptionsfaktoren (HIFs) vermittelt. Bei ausreichendem Sauerstoffangebot hingegen bewirken drei HIF Prolyl-Hydroxylase Enzyme, PHD1, PHD2 und PHD3, den Abbau von HIF. Die PHD Enzyme fungieren somit als molekulare Sauerstoff-Sensoren. Als Enzyme der molekularen Sauerstoff-Regulation stellen sie zudem ein attraktives pharmakologisches Target zur Behandlung von Hypoxie-bedingten Erkrankungszuständen dar. Insbesondere lassen aktuelle Forschungsergebnisse vermuten, dass eine Hemmung der PHD Enzyme zu einer Verbesserung der Leberfunktion nach chirurgischer Leber-Teilentfernung führt, welche für die kurative Behandlung kolorektaler Lebermetastasen entscheidend ist. Spezifische Funktionen der einzelnen PHD Enzyme in der Ausbreitung solider Tumore sind allerdings weitgehend unbekannt.   

Subprojekt 6 untersucht daher die Bedeutung von PHD1, PHD2 und PHD3 für das lokale Wachstum und die Fernmetastasierung kolorektaler Karzinome. Einerseits wird hierzu die Expression der PHD Enzyme und abhängiger Zielproteine in chirurgischen Resektionspräparaten kolorektaler Karzinome bestimmt und mit histopathologischen Tumormerkmalen und prognostischen Variablen korreliert. Andererseits werden genetisch veränderte Tumorzellen und Mäuse angewendet, um Funktionen der einzelnen PHD Enzyme in den Tumorzellen selbst, aber auch in den Zellen des tumortragenden Organismus zu untersuchen. Um schließlich die Bedeutung der erhobenen Befunde für den möglichen Einsatz pharmakologischer PHD-Enzymhemmer bei Patienten mit kolorektalem Karzinom aufzuklären, werden die Effekte der pharmakologischen PHD-Inhibition auf die Ausbreitung kolorektaler Lebermetastasen untersucht - und zwar insbesondere im Rahmen der chirurgischen Leberresektion.

Diese Studien sollen dazu beitragen, aus molekularen Signal-Transduktionswegen der Sauerstoffregulation mögliche neue prognostische Faktoren und neue therapeutische Strategien für die Behandlung kolorektaler Karzinome abzuleiten.

Team SP6:
PD Dr. med. M. Schneider, Dr. sc. hum. J. Kiss, Dr. med. J. Harnoß, M. Neumann, P. Radhakrishnan, M. Stauch, N. Ruh

von links nach rechts: M. Stauch, M. Neumann, PD Dr. med. M. Schneider, Dr. sc. hum. J. Kiss, P. Radhakrishnan, MSc, M. Mollenhauer, MSc

Projektbezogene Schlüsselpublikationen

Radhakrishnan P, Ruh N, Harnoss JM, Kiss J, Mollenhauer M, Scherr AL, Platzer LK, Schmidt T, Podar K, Opferman JT, Weitz J, Schulze-Bergkamen H, Koehler BC, Ulrich A, Schneider M. Prolyl Hydroxylase 3 Attenuates MCL-1-Mediated ATP Production to Suppress the Metastatic Potential of Colorectal Cancer Cells. Cancer Res. 2016 Apr 15;76(8):2219-30. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1474. Epub 2016 Feb 26.

Harnoss JM, Platzer LK, Burhenne J, Radhakrishnan P, Cai J, Strowitzki MJ, Weiss J, Ritter AS, Mollenhauer M, Schmidt T, Ulrich A, Haefeli WE, Schneider M. Prolyl Hydroxylase Inhibition Enhances Liver Regeneration Without Induction of Tumor Growth. Ann Surg. 2016 Mar 8. [Epub ahead of print]

Mollenhauer M, Kiss J, Dudda J, Kirchberg J, Rahbari N, Radhakrishnan P, Niemietz T, Rausch V, Weitz J, Schneider M. Deficiency of the oxygen sensor PHD1 augments liver regeneration after partial hepatectomy. Langenbecks Arch Surg 2012 Dec;397(8):1313-22. doi: 10.1007/s00423-012-0998-5. Epub 2012 Sep 11.

Kiss J, Mollenhauer M, Walmsley SR, Kirchberg J, Radhakrishnan P, Niemietz T, Dudda J, Steinert G, Whyte MKB, Carmeliet P, Mazzone M, Weitz J, Schneider M. Loss of the Oxygen Sensor PHD3 Enhances the Innate Immune Response to Abdominal Sepsis. J Immunol 189:1955-1965 (2012).
This article is featured in the “In This Issue” section of The Journal of Immunology (August 15th issue, 2012), which highlights articles that are among the top 10% of articles published in the Journal. A corresponding ImmunoCast can be found on The Journal of Immunology web site at: http://www.jimmunol.org/rss/jipodcast.xhtml.

Kiss J, Kirchberg J, Schneider M. Molecular oxygen sensing: implications for visceral surgery. Langenbecks Arch Surg March 2012 Apr;397(4):603-10. Epub 2012 Mar 7.
Casazza A, Finisguerra V, Capparuccia L, Camperi A, Swiercz JM, Rizzolio S, Rolny C, Christensen C, Bertotti A, Sarotto I, Risio M, Trusolino L, Weitz J, Schneider M, Mazzone M, Comoglio PM, Tamagnone L. Sema3E-Plexin D1 signaling drives human cancer cell invasiveness and metastatic spreading in mice. J Clin Invest 2010 Aug;120(8):2684-98. doi: 10.1172/JCI42118. Epub 2010 Jul 26.

Walmsley SR, Chilvers ER, Thompson AA, Vaughan K, Marriott HM, Parker LC, Shaw G, Parmar S, Schneider M, Sabroe I, Dockrell DH, Milo M, Taylor CT, Johnson RS, Pugh CW, Ratcliffe PJ, Maxwell PH, Carmeliet P, Whyte MK. Prolyl hydroxylase 3 (PHD3) is essential for hypoxic regulation of neutrophilic inflammation in humans and mice. J Clin Invest 2011 Mar;121(3):1053-63. doi: 10.1172/JCI43273. Epub 2011 Feb 7.
Schneider M, van Geyte K, Fraisl P, Kiss J, Aragones J, Mazzone M, Mairbäurl H, DeBock K, Jeoung N, Mollenhauer M, Georgiadou M, Bishop T, Roncal C, Sutherland A, Jordan B, Gallez B, Weitz J, Harris R, Maxwell P, Baes M, Ratcliffe P, Carmeliet P. Loss or silencing of the PHD1 prolyl hydroxylase protects livers of mice against ischemia/reperfusion injury. Gastroenterology 2010 Mar;138(3):1143-54.e1-2. Epub 2009 Oct 8.

Tambuwala MM, Cummins EP, Lenihan CR, Kiss J, Stauch M, Scholz CC, Fraisl P, Lasitschka F, Mollenhauer M, Saunders SP, Maxwell PH, Carmeliet P, Fallon PG, Schneider M1, Taylor CT1. Loss of prolyl hydroxylase-1 protects against colitis through reduced epithelial cell apoptosis and increased barrier function. Gastroenterology 2010 Dec;139(6):2093-101. Epub 2010 Jun 30. (1These authors contributed equally to this work)

Aragones J1, Schneider M1, van Geyte K1, Fraisl P, Dresselaers T, Mazzone M, Dirkx R, Zacchigna S, Jeoung NH, Lambrechts D, Bishop T, Lafuste P, Diez A, Harten SK, VanNoten P, De Bock K, Willam C, Tjwa M, Grosfeld A, Navet R, Moons L, Wijeyekoon B, Nuyts J, Vermaelen P, Jordan B, Lupu F, Dewerchin M, Pugh C, Salmon P, Mortelmans L, Gallez B, Gorus F, Buyse J, Sluse F, Harris FRA, Gnaiger E, Hespel P, Van Hecke P, Schuit F, Van Veldhoven P, Ratcliffe P, Baes M, Maxwell  P, Carmeliet P. Deficiency or inhibition of oxygen sensor PHD1 induces hypoxia tolerance by reprogramming basal metabolism. Nat Genet 2008 Feb;40(2):170-80. Epub 2008 Jan 6. 1Contributed equally.

[(Highlighted by editorials and previews in Science (Editors' choice, Science 2008;319,387), Nature Genetics (D. Kelly, Nat Genet 2008;40,132-134), Cell Metabolism (C. Dang and P. Gao, Cell Metab 2008;7)].

Schneider M and Weitz J. Oxygen deprivation and hypoxia tolerance. Dtsch Med Wochenschr (invited review) 2008;133(42), 2168-2172.

Schneider M, van Geyte K, Fraisl P, Kiss J, Aragones J, Mazzone M, Mairbäurl H, DeBock K, Jeoung N, Mollenhauer M, Georgiadou M, Bishop T, Roncal C, Sutherland A, Jordan B, Gallez B, Weitz J, Harris R, Maxwell P, Baes M, Ratcliffe P, Carmeliet P. Loss or silencing of the PHD1 Prolyl Hydroxylase protects livers of mice against ischemia/reperfusion injury. Gastroenterology 2010 Mar;138(3):1143-54.e1-2. Epub 2009 Oct 8.

Tambuwala MM, Cummins EP, Lenihan CR, Kiss J, Stauch M, Scholz CC, Fraisl P, Lasitschka F, Mollenhauer M, Saunders SP, Maxwell PH, Carmeliet P, Fallon PG, Schneider M1, Taylor CT1. Loss of prolyl hydroxylase-1 protects against colitis through reduced epithelial cell apoptosis and increased barrier function. Gastroenterology 2010 Dec;139(6):2093-101. Epub 2010 Jun 30. (1These authors contributed equally to this work).

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